锡创投：锡创智研 | 滴眼液能控制近视？阿托品滴眼液二十年的临床疗效汇总

近视，又称为屈光不正，是一种常见的视力问题，其中眼睛在放松状态下使远处的物体成像在视网膜前方，导致远处物体看起来模糊。在中国，近视问题尤为突出，青少年近视率居高不下，《2020中国青少年近视防控大数据报告》显示，2018年全国儿童青少年总体近视率为53.6%，意味着每两人中就有一人近视。

在青少年中用于控制近视度数加深的手段只有医疗器械中的OK镜和离焦软镜，但随着沈阳兴齐眼药股份有限公司生产的0.01%硫酸阿托品滴眼液已于2024年3月5日批准，近视防控进入了药物治疗的新时代。

阿托品治疗近视的机制

阿托品为一类抗胆碱能药物，非选择性竞争拮抗M胆碱受体，提取自颠茄或其它茄科植物，对5种类型的M受体(M1~M5)都有很强的亲和力，大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。阿托品的使用历史可追溯至公元前1世纪，埃及艳后使用富含阿托碱的埃及天仙子提取物来散瞳令自己更加迷人；1831年，德国药剂师梅因成功提纯曼陀罗，得到阿托品纯结晶；直至150年之后，美国贝德罗西教授将阿托品大幅稀释，制成微量的阿托品溶液，并将其首次应用于青少年近视治疗。现在，阿托品常用于虹膜睫状体炎、验光、眼底检查和弱视治疗等。

阿托品对近视抑制作用的机制尚未完全明确，主流研究认为阿托品可能通过作用于视网膜和巩膜中的M1和M4受体来实现抑制眼球增长的效果；此外，也有研究发现阿托品通过刺激多巴胺和一氧化氮的释放，降低γ-氨基丁酸转运体的合成，增厚巩膜、增加脉络膜渗透性，进而增加血供抑制近视眼进展。

阿托品抑制近视的研究

最早关于阿托品治疗近视的研究可以追溯到上世纪80年代。近年大量的临床研究进行相关探索，初步证实低浓度阿托品在抑制儿童近视进展方面的显著临床意义。

1989年，Yen等人进行的随机对照试验首次证实了1%阿托品在控制儿童近视进展中的效果，共有96名6至14岁的台湾儿童参与试验。使用1%阿托品的小组在一年内近视进展为-0.22D，而对照组和安慰剂组的近视进展分别为为-0.58D和-0.91D（P<0.01）。研究发现，高浓度阿托品虽效果显著，但其所带来的副作用如光敏性和视力模糊在一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。

2006年在新加坡进行的ATOM1研究是阿托品研究中的一个里程碑，共有400名6-12岁的近视儿童参与试验。在两年研究期间，使用1%阿托品的儿童近视进展仅为-0.28D，安慰剂组近视进展为-1.20D（P<0.001），并且1%阿托品组的眼轴长度变化极小，而安慰剂组增加了0.38mm。该研究进一步验证了1%阿托品对控制近视进展的显著效果，阿托品治疗与安慰剂相比平均减少了约77%的近视进展。

2006年，ATOM2研究随后启动，重点评估了较低浓度（0.5%、0.1%和0.01%）阿托品在400名6-12岁儿童中的疗效和安全性，并监测其副作用及停药后的反弹情况。结果显示，0.01%阿托品组在三年内近视进展最缓慢，总进展仅为0.72D。在眼轴长度变化方面，所有浓度的阿托品都引起了一定的增长，但0.01%组的增长最少。较高浓度的阿托品（0.5%和0.1%）导致了较大的瞳孔扩张和调节能力减弱，从而增加了光敏反应和近视模糊的风险；0.01%阿托品组的副作用最轻，使其在治疗效果与副作用平衡方面表现最为优越。

2018年，在香港开展的LAMP研究是首个采用双盲、随机对照、安慰剂对照的设计来评估低浓度阿托品（0.05%、0.025%和0.01%）的临床试验，共有438名4-12岁的儿童参与试验。研究结果显示，0.05%阿托品组近视进展最小近视进展为-0.27D，0.025%和0.01%阿托品组分别为-0.46D和-0.59D，安慰剂组则为-0.81D。眼轴长度变化同样显示0.05%阿托品效果最好，变化仅为0.20mm。副作用方面，所有低浓度阿托品组均表现出良好的耐受性。综合考虑效果和副作用，LAMP研究表明，0.05%阿托品是三种浓度中最有效且副作用最小的选择，为其在儿童近视控制中的应用供了强有力的证据支持。

2020年，首都医科大学附属北京同仁医院王宁利教授团队的临床研究结果明确了0.01%阿托品滴眼液对中国儿童减缓近视加深和眼轴增长的疗效和安全性，试验选取220名6-12岁的中国儿童。在一年的随访中，0.01%阿托品滴眼液组和安慰剂组的近视进展分别为−0.49D和−0.76D（P<.001），0.01%阿托品滴眼液组近视进展相对减少了34.2%。且每天一次的0.01%阿托品滴眼液耐受性良好，无严重不良事件发生。

2022年，结合多年临床研究证据和国内近视防控现状，中华医学会眼科学分会眼视光学组、中国医师协会眼科分会眼视光专业委员会联合中国近百名眼科专家共同发布了《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2022）》，其中明确：0.01%阿托品滴眼液和安慰剂相比具有一定延缓近视进展作用，和更高浓度阿托品滴眼液相比不良反应最小、反弹效应最低，因此可能是现阶段延缓儿童青少年近视进展的合理浓度。

2023年，JAMA Ophthalmology发表了一篇0.01%低浓度阿托品滴眼液与安慰剂对照用于控制近视的随机对照临床试验。这是一项2018年6月至2022年9月开展的随机、安慰剂对照、双盲临床试验，从美国招募了187名不同人种的5~12岁儿童。试验显示，与安慰剂相比，每晚使用0.01%阿托品滴眼液并不能减缓近视的进展或眼轴增长，阿托品组和安慰剂组的近视进展分别为-0.82D和-0.80D。

近年来，阿托品在近视控制方面研究取得了显著进展。高浓度阿托品，由于药物机制瞳孔散大的机制表现出导致畏光、视力模糊的副作用，同时由于高药物浓度也会可能导致刺激性、炎症、干眼、眼压升高等副反应发生。从高浓度到低浓度阿托品试用的转变不仅降低了副作用，还维持了相对良好的近视控制效果，反映出了眼科医学在安全性与效果之间寻求平衡的努力。

尽管阿托品已被证实对控制近视有效，但治疗反应的个体差异、长期疗效及安全性评估、以及停药后的反弹现象仍是当前研究需要解决的问题。未来的研究将继续优化阿托品的浓度选择，探索与其他非药物治疗方法的联合应用，以及开发更为个性化的治疗方案，以应对全球日益严重的近视问题。

阿托品用于缓解近视药物

获批情况及未来市场判断

2021年09月13日，澳大利亚治疗用品管理局批准Aspen公司的Eikance（0.01%硫酸阿托品滴眼液），用于减缓4-14岁儿童和的近视发展，这不仅是澳大利亚第一个用于减缓儿童和青少年近视进展的低剂量阿托品滴眼液，也是全球第一款明确用于缓解近视的滴眼液。TGA对Eikance滴眼液的注册基于多项试验，其中包括两项关键的随机双盲临床试验，试验对象分别为4-12岁和6-12岁的近视儿童，这些儿童接受了0.01%阿托品滴眼液治疗，并接受了2-5年的随访，以评估0.01%阿托品滴眼液治疗儿童近视的有效性和安全性。

国内率先打开阿托品治疗近视局面的公司是兴齐眼药，国家药监局发布药品批准证明文件送达信息显示，沈阳兴齐眼药股份有限公司生产的0.01%硫酸阿托品滴眼液已于2024年3月5日批准，标志着千亿近视药物“蓝海”市场的正式放开。早在2016年兴齐眼药就与新加坡国立眼科中心（SNEC）签署合作协议，在SNEC国内独家授权的硫酸阿托品滴眼液处方及5年临床试验数据（ATOM2）的基础上，开展了硫酸阿托品滴眼液的Ⅲ期临床试验。2022年12月，兴齐眼药公布了关于硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的1年临床试验取得Ⅲ期临床试验总结报告，该试验是一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，406例6-12岁儿童受试者经过了为期1年的用药观察和停药后0.5年的随访观察，研究结果显示，硫酸阿托品滴眼液组在主要疗效指标上优于安慰剂组，安全性良好，患者使用依从性好，但没有公布。

在国内的阿托品滴眼液还没有经审批正式上市时，一些公司也通过院内制剂的方式“曲线上市”了低浓度阿托品滴眼液，通过互联网医疗方式实现低浓度阿托品处方的开具以及销售；然而随着国家监管趋严，《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》规定，第三方平台提供者不得直接参与药品网络销售活动，阿托品滴眼液受到互联网禁售监管。

作为近乎市场“刚需”的独家品种，兴齐眼药的阿托品滴眼液在市场独占期内拥有可观的销量想象空间。据中金公司测算，2030年近视防控市场规模有望达约2100亿元，十年复合增速约13.7％。

低浓度阿托品近视防控主要用于5-16周岁儿童及青少年人群，该年龄段近视人群总数近1亿人,当前主流阿托品院内制剂年费用约为3600元。据德邦证券2024年4月研报预测，中性情况下，兴齐眼药产品能在上市的第3个完整年（即2027年）达到销售峰值，达到101.8亿元。

过去眼科市场以器械耗材为主，低浓度阿托品的出现与爆火将对原本的眼科市场产生冲击势必要分得一块大蛋糕。目前，已有越来越多眼科企业近年来争相布局此产品，目前已有二十多家企业受理注册硫酸阿托品滴眼液的临床批件，包括恒瑞医药、兆科眼科、欧康维视、参天制药、齐鲁制药和极目生物等，近视眼防控药物市场竞争大幕将徐徐展开。

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本文作者：锡创投生物医药团队吴正西博士、实习生魏瑞璇